6º FICHAMENTO

Síndrome de Noonan: do fenótipo à terapêutica com hormônio de crescimento

Alexsandra C. Malaquias et. al

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302008000500012&lng=pt&nrm=iso

“A síndrome de Noonan (SN) é uma síndrome genética comum que constitui importante diagnóstico diferencial em pacientes com baixa estatura, atraso puberal ou criptorquidia. A SN apresenta grande variabilidade fenotípica e é caracterizada principalmente por dismorfismo facial, cardiopatia congênita e baixa estatura. A herança é autossômica dominante com penetrância completa.”

“A SÍNDROME DE NOONAN (SN; OMIM 163950) é uma das mais freqüentes síndromes de herança mendeliana, com incidência estimada entre 1:1.000 a 1:2.500 nascidos vivos (1,2). Esta síndrome foi inicialmente descrita em 1963 por Jacqueline Noonan, cardiologista pediátrica que relatou nove pacientes (três do sexo feminino) com estenose valvar pulmonar associada à baixa estatura, dismorfismo facial e retardo mental moderado (3).”

“A baixa estatura de início pós-natal é uma das características clínicas mais freqüentemente observadas na SN, afetando cerca de 70% a 83% dos pacientes (8,9). Durante a infância observa-se crescimento paralelo à curva de referência (10) (Figura 2) com escore de desvios-padrão de altura em média de -3 (11-14), observan-do-se atraso de um a dois anos na idade óssea.”

“Os defeitos cardíacos congênitos são observados em 62% a 90% dos pacientes na maioria das casuísticas. Provavelmente esta freqüência é superestimada em virtude da seleção de pacientes, principalmente provenientes de serviços de cardiologia, na maioria dos estudos. Em nosso grupo, em que os pacientes com SN são encaminhados principalmente pela baixa estatura, a freqüência de defeitos cardíacos congênitos foi de 30% (9). A estenose valvar pulmonar é a lesão cardíaca mais comum na SN, estando presente em 54% dos pacientes, seguido por miocardiopatia hipertrófica e defeitos do septo atrial, ambos presentes em 18% dos pacientes.”

“Em torno de 3 a 4 anos de idade, as deformidades torácicas tornam-se evidentes, com pectus carinatum e/ou pectus excavatum. O tórax é largo, lembrando o formato de um escudo com hipertelorismo mamário. Outras anormalidades esqueléticas incluem cúbito valgo, clinobraquidactilia, escoliose/cifose e má oclusão dentária (7,8).”

“O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor é observado em 40% a 70% dos pacientes com SN, porém o retardo mental incapacitante é incomum. A hipotonia muscular muitas vezes colabora para o retardo no desenvolvimento motor (6).”

“O diagnóstico da SN deve ser fundamentado nos achados clínicos. A SN freqüentemente é lembrada como diagnóstico diferencial em pacientes com face típica e/ou com estenose pulmonar. Mas o diagnóstico da SN pode ser difícil, principalmente por causa da grande variabilidade fenotípica, com a presença de pacientes com características faciais discretas e/ou na ausência de malformações cardíacas.”

“O PTPN11 codifica a proteína tirosinofosfatase SHP-2 (Src Homology region 2-domain Phosphatase 2) universalmente expressa no organismo e importante na transdução do sinal da via MAPK (mitogen-activated protein kinase) (Figura 3) (31).”

“Outras síndromes genéticas apresentam estigmas clínicos que se sobrepõem aos da SN, entre elas a síndrome de Turner (ST) que acomete apenas pacientes do sexo feminino e que se encontra associada à disgenesia gonadal. O cariótipo diferencia a ST da SN pela presença de monossomia completa ou parcial dos cromossomos sexuais na ST, enquanto os pacientes com SN apresentam cariótipo normal.”

“Complicações com o uso de GH não foram observadas na SN. A presença de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é uma contra-indicação ao uso de GH em razão de seus efeitos deletérios no músculo cardíaco, como visto na acromegalia”